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    新版《獸藥生產質量管理規范(2020年修訂)》全文(續)

    來源:農業農村部網站  發布時間:2020-5-8 13:34:43  點擊數:6947

     第八章 文件管理
    第一節 原則
    第一百四十五條 文件是質量保證系統的基本要素。企業應當有內容正確的書面質量標準、生產處方和工藝規程、操作規程以及記錄等文件。

    第一百四十六條 企業應當建立文件管理的操作規程,系統地設計、制定、審核、批準、發放、收回和銷毀文件。

    第一百四十七條 文件的內容應當覆蓋與獸藥生產有關的所有方面,包括人員、設施設備、物料、驗證、生產管理、質量管理、銷售、召回和自檢等,以及獸藥產品賦電子追溯碼(二維碼)標識制度,保證產品質量可控并有助于追溯每批產品的歷史情況。

    第一百四十八條 文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等應當按照操作規程管理,并有相應的文件分發、撤銷、復制、收回、銷毀記錄。

    第一百四十九條 文件的起草、修訂、審核、批準均應當由適當的人員簽名并注明日期。

    第一百五十條 文件應當標明題目、種類、目的以及文件編號和版本號。文字應當確切、清晰、易懂,不能模棱兩可。

    第一百五十一條 文件應當分類存放、條理分明,便于查閱。

    第一百五十二條 原版文件復制時,不得產生任何差錯;復制的文件應當清晰可辨。

    第一百五十三條 文件應當定期審核、修訂;文件修訂后,應當按照規定管理,防止舊版文件的誤用。分發、使用的文件應當為批準的現行文本,已撤銷的或舊版文件除留檔備查外,不得在工作現場出現。

    第一百五十四條 與本規范有關的每項活動均應當有記錄,記錄數據應完整可靠,以保證產品生產、質量控制和質量保證、包裝所賦電子追溯碼等活動可追溯。記錄應當留有填寫數據的足夠空格。記錄應當及時填寫,內容真實,字跡清晰、易讀,不易擦除。

    第一百五十五條 應當盡可能采用生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等,并標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息,操作人應當簽注姓名和日期。

    第一百五十六條 記錄應當保持清潔,不得撕毀和任意涂改。
    記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期,并使原有信息仍清晰可辨,必要時,應當說明更改的理由。記錄如需重新謄寫,則原有記錄不得銷毀,應當作為重新謄寫記錄的附件保存。

    第一百五十七條 每批獸藥應當有批記錄,包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和獸藥放行審核記錄以及電子追溯碼標識記錄等。批記錄應當由質量管理部門負責管理,至少保存至獸藥有效期后一年。質量標準、工藝規程、操作規程、穩定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。

    第一百五十八條 如使用電子數據處理系統、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料,應當有所用系統的操作規程;記錄的準確性應當經過核對。
    使用電子數據處理系統的,只有經授權的人員方可輸入或更改數據,更改和刪除情況應當有記錄;應當使用密碼或其他方式來控制系統的登錄;關鍵數據輸入后,應當由他人獨立進行復核。
    用電子方法保存的批記錄,應當采用磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其他方法進行備份,以確保記錄的安全,且數據資料在保存期內便于查閱。

    第二節 質量標準
    第一百五十九條 物料和成品應當有經批準的現行質量標準;必要時,中間產品也應當有質量標準。

    第一百六十條 物料的質量標準一般應當包括:
    (一)物料的基本信息:
    1.企業統一指定的物料名稱或內部使用的物料代碼;
    2.質量標準的依據。
    (二)取樣、檢驗方法或相關操作規程編號。
    (三)定性和定量的限度要求。
    (四)貯存條件和注意事項。
    (五)有效期或復驗期。

    第一百六十一條 成品的質量標準至少應當包括:
    (一)產品名稱或產品代碼;
    (二)對應的產品處方編號(如有);
    (三)產品規格和包裝形式;
    (四)取樣、檢驗方法或相關操作規程編號;
    (五)定性和定量的限度要求;
    (六)貯存條件和注意事項;
    (七)有效期。

    第三節 工藝規程
    第一百六十二條 每種獸藥均應當有經企業批準的工藝規程,不同獸藥規格的每種包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。
    工藝規程的制定應當以注冊批準的工藝為依據。

    第一百六十三條 工藝規程不得任意更改。如需更改,應當按照相關的操作規程修訂、審核、批準,影響獸藥產品質量的更改應當經過驗證。

    第一百六十四條 制劑的工藝規程內容至少應當包括:
    (一)生產處方:
    1.產品名稱;
    2.產品劑型、規格和批量;
    3.所用原輔料清單(包括生產過程中使用,但不在成品中出現的物料),闡明每一物料的指定名稱和用量;原輔料的用量需要折算時,還應當說明計算方法。
    (二)生產操作要求:
    1.對生產場所和所用設備的說明(如操作間的位置、潔凈度級別、溫濕度要求、設備型號等);
    2.關鍵設備的準備(如清洗、組裝、校準、滅菌等)所采用的方法或相應操作規程編號;
    3.詳細的生產步驟和工藝參數說明(如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等);
    4.中間控制方法及標準;
    5.預期的最終產量限度,必要時,還應當說明中間產品的產量限度,以及物料平衡的計算方法和限度;
    6.待包裝產品的貯存要求,包括容器、標簽、貯存時間及特殊貯存條件;
    7.需要說明的注意事項。
    (三)包裝操作要求:
    1.以最終包裝容器中產品的數量、重量或體積表示的包裝形式;
    2.所需全部包裝材料的完整清單,包括包裝材料的名稱、數量、規格、類型;
    3.印刷包裝材料的實樣或復制品,并標明產品批號、有效期打印位置;
    4.需要說明的注意事項,包括對生產區和設備進行的檢查,在包裝操作開始前,確認包裝生產線的清場已經完成等;
    5.包裝操作步驟的說明,包括重要的輔助性操作和所用設備的注意事項、包裝材料使用前的核對;
    6.中間控制的詳細操作,包括取樣方法及標準;
    7.待包裝產品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。

    第四節 批生產與批包裝記錄
    第一百六十五條 每批產品均應當有相應的批生產記錄,記錄的內容應確保該批產品的生產歷史以及與質量有關的情況可追溯。

    第一百六十六條 批生產記錄應當依據批準的現行工藝規程的相關內容制定。批生產記錄的每一工序應當標注產品的名稱、規格和批號。

    第一百六十七條 原版空白的批生產記錄應當經生產管理負責人和質量管理負責人審核和批準。批生產記錄的復制和發放均應當按照操作規程進行控制并有記錄,每批產品的生產只能發放一份原版空白批生產記錄的復制件。

    第一百六十八條 在生產過程中,進行每項操作時應當及時記錄,操作結束后,應當由生產操作人員確認并簽注姓名和日期。

    第一百六十九條 批生產記錄的內容應當包括:
    (一)產品名稱、規格、批號;
    (二)生產以及中間工序開始、結束的日期和時間;
    (三)每一生產工序的負責人簽名;
    (四)生產步驟操作人員的簽名;必要時,還應當有操作(如稱量)復核人員的簽名;
    (五)每一原輔料的批號以及實際稱量的數量(包括投入的回收或返工處理產品的批號及數量);
    (六)相關生產操作或活動、工藝參數及控制范圍,以及所用主要生產設備的編號;
    (七)中間控制結果的記錄以及操作人員的簽名;
    (八)不同生產工序所得產量及必要時的物料平衡計算;
    (九)對特殊問題或異常事件的記錄,包括對偏離工藝規程的偏差情況的詳細說明或調查報告,并經簽字批準。

    第一百七十條 產品的包裝應當有批包裝記錄,以便追溯該批產品包裝操作以及與質量有關的情況。

    第一百七十一條 批包裝記錄應當依據工藝規程中與包裝相關的內容制定。

    第一百七十二條 批包裝記錄應當有待包裝產品的批號、數量以及成品的批號和計劃數量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準、復制和發放的要求與原版空白的批生產記錄相同。

    第一百七十三條 在包裝過程中,進行每項操作時應當及時記錄,操作結束后,應當由包裝操作人員確認并簽注姓名和日期。

    第一百七十四條 批包裝記錄的內容包括:
    (一)產品名稱、規格、包裝形式、批號、生產日期和有效期。
    (二)包裝操作日期和時間。
    (三)包裝操作負責人簽名。
    (四)包裝工序的操作人員簽名。
    (五)每一包裝材料的名稱、批號和實際使用的數量。
    (六)包裝操作的詳細情況,包括所用設備及包裝生產線的編號。
    (七)獸藥產品賦電子追溯碼標識操作的詳細情況,包括所用設備、編號。電子追溯碼信息以及對兩級以上包裝進行賦碼關聯關系信息等記錄可采用電子方式保存。
    (八)所用印刷包裝材料的實樣,并印有批號、有效期及其他打印內容;不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內容的復制品。
    (九)對特殊問題或異常事件的記錄,包括對偏離工藝規程的偏差情況的詳細說明或調查報告,并經簽字批準。
    (十)所有印刷包裝材料和待包裝產品的名稱、代碼,以及發放、使用、銷毀或退庫的數量、實際產量等的物料平衡檢查。

    第五節 操作規程和記錄
    第一百七十五條 操作規程的內容應當包括:題目、編號、版本號、頒發部門、生效日期、分發部門以及制定人、審核人、批準人的簽名并注明日期,標題、正文及變更歷史。

    第一百七十六條 廠房、設備、物料、文件和記錄應當有編號(代碼),并制定編制編號(代碼)的操作規程,確保編號(代碼)的唯一性。

    第一百七十七條 下述活動也應當有相應的操作規程,其過程和結果應當有記錄:
    (一)確認和驗證;
    (二)設備的裝配和校準;
    (三)廠房和設備的維護、清潔和消毒;
    (四)培訓、更衣、衛生等與人員相關的事宜;
    (五)環境監測;
    (六)蟲害控制;
    (七)變更控制;
    (八)偏差處理;
    (九)投訴;
    (十)獸藥召回;
    (十一)退貨。

    第九章 生產管理
    第一節 原則
    第一百七十八條 獸藥生產應當按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄,確保獸藥達到規定的質量標準,并符合獸藥生產許可和注冊批準的要求。

    第一百七十九條 應當建立劃分產品生產批次的操作規程,生產批次的劃分應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。

    第一百八十條 應當建立編制獸藥批號和確定生產日期的操作規程。每批獸藥均應當編制唯一的批號。除另有法定要求外,生產日期不得遲于產品成型或灌裝(封)前經最后混合的操作開始日期,不得以產品包裝日期作為生產日期。

    第一百八十一條 每批產品應當檢查產量和物料平衡,確保物料平衡符合設定的限度。如有差異,必須查明原因,確認無潛在質量風險后,方可按照正常產品處理。

    第一百八十二條 不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規格獸藥的生產操作,除非沒有發生混淆或交叉污染的可能。

    第一百八十三條 在生產的每一階段,應當保護產品和物料免受微生物和其他污染。

    第一百八十四條 在干燥物料或產品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產品的生產過程中,應當采取特殊措施,防止粉塵的產生和擴散。

    第一百八十五條 生產期間使用的所有物料、中間產品的容器及主要設備、必要的操作室應當粘貼標簽標識,或以其他方式標明生產中的產品或物料名稱、規格和批號,如有必要,還應當標明生產工序。

    第一百八十六條 容器、設備或設施所用標識應當清晰明了,標識的格式應當經企業相關部門批準。除在標識上使用文字說明外,還可采用不同顏色區分被標識物的狀態(如待驗、合格、不合格或已清潔等)。

    第一百八十七條 應當檢查產品從一個區域輸送至另一個區域的管道和其他設備連接,確保連接正確無誤。

    第一百八十八條 每次生產結束后應當進行清場,確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產有關的物料、產品和文件。下次生產開始前,應當對前次清場情況進行確認。

    第一百八十九條 應當盡可能避免出現任何偏離工藝規程或操作規程的偏差。一旦出現偏差,應當按照偏差處理操作規程執行。

    第二節 防止生產過程中的污染和交叉污染
    第一百九十條 生產過程中應當盡可能采取措施,防止污染和交叉污染,如:
    (一)在分隔的區域內生產不同品種的獸藥;
    (二)采用階段性生產方式;
    (三)設置必要的氣鎖間和排風;空氣潔凈度級別不同的區域應當有壓差控制;
    (四)應當降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區導致污染的風險;
    (五)在易產生交叉污染的生產區內,操作人員應當穿戴該區域專用的防護服;
    (六)采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程進行設備清潔;必要時,應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測;
    (七)采用密閉系統生產;
    (八)干燥設備的進風應當有空氣過濾器,且過濾后的空氣潔凈度應當與所干燥產品要求的潔凈度相匹配,排風應當有防止空氣倒流裝置;
    (九)生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發霉器具;使用篩網時,應當有防止因篩網斷裂而造成污染的措施;
    (十)液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規定時間內完成;
    (十一)軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規定貯存期和貯存條件。

    第一百九十一條 應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。

    第三節 生產操作
    第一百九十二條 生產開始前應當進行檢查,確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件和物料,設備處于已清潔及待用狀態。檢查結果應當有記錄。
    生產操作前,還應當核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識,確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。

    第一百九十三條 應當由配料崗位人員按照操作規程進行配料,核對物料后,精確稱量或計量,并作好標識。

    第一百九十四條 配制的每一物料及其重量或體積應當由他人進行復核,并有復核記錄。

    第一百九十五條 每批產品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場,并填寫清場記錄。清場記錄內容包括:操作間名稱或編號、產品名稱、批號、生產工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名。清場記錄應當納入批生產記錄。

    第一百九十六條 包裝操作規程應當規定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風險的措施。

    第一百九十七條 包裝開始前應當進行檢查,確保工作場所、包裝生產線、印刷機及其他設備已處于清潔或待用狀態,無上批遺留的產品和物料。檢查結果應當有記錄。

    第一百九十八條 包裝操作前,還應當檢查所領用的包裝材料正確無誤,核對待包裝產品和所用包裝材料的名稱、規格、數量、質量狀態,且與工藝規程相符。

    第一百九十九條 每一包裝操作場所或包裝生產線,應當有標識標明包裝中的產品名稱、規格、批號和批量的生產狀態。

    第二百條 有數條包裝線同時進行包裝時,應當采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

    第二百零一條 產品分裝、封口后應當及時貼簽。

    第二百零二條 單獨打印或包裝過程中在線打印、賦碼的信息(如產品批號或有效期)均應當進行檢查,確保其準確無誤,并予以記錄。如手工打印,應當增加檢查頻次。

    第二百零三條 使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽,應當采取專門措施,防止混淆。

    第二百零四條 應當對電子讀碼機、標簽計數器或其他類似裝置的功能進行檢查,確保其準確運行。檢查應當有記錄。

    第二百零五條 包裝材料上印刷或模壓的內容應當清晰,不易褪色和擦除。

    第二百零六條 包裝期間,產品的中間控制檢查應當至少包括以下內容:
    (一)包裝外觀;
    (二)包裝是否完整;
    (三)產品和包裝材料是否正確;
    (四)打印、賦碼信息是否正確;
    (五)在線監控裝置的功能是否正常。

    第二百零七條 因包裝過程產生異常情況需要重新包裝產品的,必須經專門檢查、調查并由指定人員批準。重新包裝應當有詳細記錄。

    第二百零八條 在物料平衡檢查中,發現待包裝產品、印刷包裝材料以及成品數量有顯著差異時,應當進行調查,未得出結論前,成品不得放行。

    第二百零九條 包裝結束時,已打印批號的剩余包裝材料應當由專人負責全部計數銷毀,并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫,應當按照操作規程執行。

    第十章 質量控制與質量保證
    第一節 質量控制實驗室管理
    第二百一十條 質量控制實驗室的人員、設施、設備和環境潔凈要求應當與產品性質和生產規模相適應。

    第二百一十一條 質量控制負責人應當具有足夠的管理實驗室的資質和經驗,可以管理同一企業的一個或多個實驗室。

    第二百一十二條 質量控制實驗室的檢驗人員至少應當具有藥學、獸醫學、生物學、化學等相關專業大專學歷或從事檢驗工作3年以上的中專、高中以上學歷,并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且考核通過。
    第二百一十三條 質量控制實驗室應當配備《中華人民共和國獸藥典》、獸藥質量標準、標準圖譜等必要的工具書,以及標準品或對照品等相關的標準物質。

    第二百一十四條 質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則,并符合下列要求:
    (一)質量控制實驗室應當至少有下列文件:
    1.質量標準;
    2.取樣操作規程和記錄;
    3.檢驗操作規程和記錄(包括檢驗記錄或實驗室工作記事簿);
    4.檢驗報告或證書;
    5.必要的環境監測操作規程、記錄和報告;
    6.必要的檢驗方法驗證方案、記錄和報告;
    7.儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規程及記錄。
    (二)每批獸藥的檢驗記錄應當包括中間產品和成品的質量檢驗記錄,可追溯該批獸藥所有相關的質量檢驗情況;
    (三)應保存和統計(宜采用便于趨勢分析的方法)相關的檢驗和監測數據(如檢驗數據、環境監測數據、制藥用水的微生物監測數據);
    (四)除與批記錄相關的資料信息外,還應當保存與檢驗相關的其他原始資料或記錄,便于追溯查閱。

    第二百一十五條 取樣應當至少符合以下要求:
    (一)質量管理部門的人員可進入生產區和倉儲區進行取樣及調查;
    (二)應當按照經批準的操作規程取樣,操作規程應當詳細規定:
    1.經授權的取樣人;
    2.取樣方法;
    3.取樣用器具;
    4.樣品量;
    5.分樣的方法;
    6.存放樣品容器的類型和狀態;
    7.實施取樣后物料及樣品的處置和標識;
    8.取樣注意事項,包括為降低取樣過程產生的各種風險所采取的預防措施,尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的取樣注意事項;
    9.貯存條件;
    10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。
    (三)取樣方法應當科學、合理,以保證樣品的代表性;
    (四)樣品應當能夠代表被取樣批次的產品或物料的質量狀況,為監控生產過程中最重要的環節(如生產初始或結束),也可抽取該階段樣品進行檢測;
    (五)樣品容器應當貼有標簽,注明樣品名稱、批號、取樣人、取樣日期等信息;
    (六)樣品應當按照被取樣產品或物料規定的貯存要求保存。

    第二百一十六條 物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求:
    (一)企業應當確保成品按照質量標準進行全項檢驗。
    (二)有下列情形之一的,應當對檢驗方法進行驗證:
    1.采用新的檢驗方法;
    2.檢驗方法需變更的;
    3.采用《中華人民共和國獸藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法;
    4.法規規定的其他需要驗證的檢驗方法。
    (三)對不需要進行驗證的檢驗方法,必要時企業應當對檢驗方法進行確認,確保檢驗數據準確、可靠。
    (四)檢驗應當有書面操作規程,規定所用方法、儀器和設備,檢驗操作規程的內容應當與經確認或驗證的檢驗方法一致。
    (五)檢驗應當有可追溯的記錄并應當復核,確保結果與記錄一致。所有計算均應當嚴格核對。
    (六)檢驗記錄應當至少包括以下內容:
    1.產品或物料的名稱、劑型、規格、批號或供貨批號,必要時注明供應商和生產商(如不同)的名稱或來源;
    2.依據的質量標準和檢驗操作規程;
    3.檢驗所用的儀器或設備的型號和編號;
    4.檢驗所用的試液和培養基的配制批號、對照品或標準品的來源和批號;
    5.檢驗所用動物的相關信息;
    6.檢驗過程,包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環境溫濕度;
    7.檢驗結果,包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖,以及依據的檢驗報告編號;
    8.檢驗日期;
    9.檢驗人員的簽名和日期;
    10.檢驗、計算復核人員的簽名和日期。
    (七)所有中間控制(包括生產人員所進行的中間控制),均應當按照經質量管理部門批準的方法進行,檢驗應當有記錄。
    (八)應當對實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養基進行質量檢查。
    (九)必要時檢驗用實驗動物應當在使用前進行檢驗或隔離檢疫。

    第二百一十七條 質量控制實驗室應當建立檢驗結果超標調查的操作規程。任何檢驗結果超標都必須按照操作規程進行調查,并有相應的記錄。

    第二百一十八條 企業按規定保存的、用于獸藥質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣。用于產品穩定性考察的樣品不屬于留樣。
    留樣應當至少符合以下要求:
    (一)應當按照操作規程對留樣進行管理。
    (二)留樣應當能夠代表被取樣批次的物料或產品。
    (三)成品的留樣:
    1.每批獸藥均應當有留樣;如果一批獸藥分成數次進行包裝,則每次包裝至少應當保留一件最小市售包裝的成品;
    2.留樣的包裝形式應當與獸藥市售包裝形式相同,大包裝規格或原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的,可采用模擬包裝;
    3.每批獸藥的留樣量一般至少應當能夠確保按照批準的質量標準完成兩次全檢(無菌檢查和熱原檢查等除外);
    4.如果不影響留樣的包裝完整性,保存期間內至少應當每年
    對留樣進行一次目檢或接觸觀察,如發現異常,應當調查分析原因并采取相應的處理措施;
    5.留樣觀察應當有記錄;
    6.留樣應當按照注冊批準的貯存條件至少保存至獸藥有效期后一年;
    7.企業終止獸藥生產或關閉的,應當告知當地畜牧獸醫主管部門,并將留樣轉交授權單位保存,以便在必要時可隨時取得留樣。
    (四)物料的留樣:
    1.制劑生產用每批原輔料和與獸藥直接接觸的包裝材料均應當有留樣。與獸藥直接接觸的包裝材料(如安瓿瓶),在成品已有留樣后,可不必單獨留樣。
    2.物料的留樣量應當至少滿足鑒別檢查的需要。
    3.除穩定性較差的原輔料外,用于制劑生產的原輔料(不包括生產過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水)的留樣應當至少保存至產品失效后。如果物料的有效期較短,則留樣時間可相應縮短。
    4.物料的留樣應當按照規定的條件貯存,必要時還應當適當包裝密封。

    第二百一十九條 試劑、試液、培養基和檢定菌的管理應當至少符合以下要求:
    (一)商品化試劑和培養基應當從可靠的、有資質的供應商處采購,必要時應當對供應商進行評估。
    (二)應當有接收試劑、試液、培養基的記錄,必要時,應當在試劑、試液、培養基的容器上標注接收日期和首次開口日期、有效期(如有)。
    (三)應當按照相關規定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養基。特殊情況下,在接收或使用前,還應當對試劑進行鑒別或其他檢驗。
    (四)試液和已配制的培養基應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名,并有配制(包括滅菌)記錄。不穩定的試劑、試液和培養基應當標注有效期及特殊貯存條件。標準液、滴定液還應當標注最后一次標化的日期和校正因子,并有標化記錄。
    (五)配制的培養基應當進行適用性檢查,并有相關記錄。應當有培養基使用記錄。
    (六)應當有檢驗所需的各種檢定菌,并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規程和相應記錄。
    (七)檢定菌應當有適當的標識,內容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人。
    (八)檢定菌應當按照規定的條件貯存,貯存的方式和時間不得對檢定菌的生長特性有不利影響。

    第二百二十條 標準品或對照品的管理應當至少符合以下要求:
    (一)標準品或對照品應當按照規定貯存和使用;
    (二)標準品或對照品應當有適當的標識,內容至少包括名稱、批號、制備日期(如有)、有效期(如有)、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件;
    (三)企業如需自制工作標準品或對照品,應當建立工作標準品或對照品的質量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規程,每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化,并確定有效期,還應當通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有效期內保持穩定。標化的過程和結果應當有相應的記錄。

    第二節 物料和產品放行
    第二百二十一條 應當分別建立物料和產品批準放行的操作規程,明確批準放行的標準、職責,并有相應的記錄。

    第二百二十二條 物料的放行應當至少符合以下要求:
    (一)物料的質量評價內容應當至少包括生產商的檢驗報告、物料入庫接收初驗情況(是否為合格供應商、物料包裝完整性和密封性的檢查情況等)和檢驗結果;
    (二)物料的質量評價應當有明確的結論,如批準放行、不合格或其他決定;
    (三)物料應當由指定的質量管理人員簽名批準放行。

    第二百二十三條 產品的放行應當至少符合以下要求:
    (一)在批準放行前,應當對每批獸藥進行質量評價,并確認以下各項內容:
    1.已完成所有必需的檢查、檢驗,批生產和檢驗記錄完整;
    2.所有必需的生產和質量控制均已完成并經相關主管人員簽名;
    3.確認與該批相關的變更或偏差已按照相關規程處理完畢,包括所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核;
    4.所有與該批產品有關的偏差均已有明確的解釋或說明,或者已經過徹底調查和適當處理;如偏差還涉及其他批次產品,應當一并處理。
    (二)獸藥的質量評價應當有明確的結論,如批準放行、不合格或其他決定。
    (三)每批獸藥均應當由質量管理負責人簽名批準放行。
    (四)獸用生物制品放行前還應當取得批簽發合格證明。

    第三節 持續穩定性考察
    第二百二十四條 持續穩定性考察的目的是在有效期內監控已上市獸藥的質量,以發現獸藥與生產相關的穩定性問題(如雜質含量或溶出度特性的變化),并確定獸藥能夠在標示的貯存條件下,符合質量標準的各項要求。

    第二百二十五條 持續穩定性考察主要針對市售包裝獸藥,但也需兼顧待包裝產品。此外,還應當考慮對貯存時間較長的中間產品進行考察。

    第二百二十六條 持續穩定性考察應當有考察方案,結果應當有報告。用于持續穩定性考察的設備(即穩定性試驗設備或設施)應當按照第七章和第五章的要求進行確認和維護。

    第二百二十七條 持續穩定性考察的時間應當涵蓋獸藥有效期,考察方案應當至少包括以下內容:
    (一)每種規格、每種生產批量獸藥的考察批次數;
    (二)相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法,可考慮采用穩定性考察專屬的檢驗方法;
    (三)檢驗方法依據;
    (四)合格標準;
    (五)容器密封系統的描述;
    (六)試驗間隔時間(測試時間點);
    (七)貯存條件(應當采用與獸藥標示貯存條件相對應的《中華人民共和國獸藥典》規定的長期穩定性試驗標準條件);
    (八)檢驗項目,如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目,應當說明理由。

    第二百二十八條 考察批次數和檢驗頻次應當能夠獲得足夠的數據,用于趨勢分析。通常情況下,每種規格、每種內包裝形式至少每年應當考察一個批次,除非當年沒有生產。

    第二百二十九條 某些情況下,持續穩定性考察中應當額外增加批次數,如重大變更或生產和包裝有重大偏差的獸藥應當列入穩定性考察。此外,重新加工、返工或回收的批次,也應當考慮列入考察,除非已經過驗證和穩定性考察。

    第二百三十條 應當對不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢進行調查。對任何已確認的不符合質量標準的結果或重大不良趨勢,企業都應當考慮是否可能對已上市獸藥造成影響,必要時應當實施召回,調查結果以及采取的措施應當報告當地畜牧獸醫主管部門。

    第二百三十一條 應當根據獲得的全部數據資料,包括考察的階段性結論,撰寫總結報告并保存。應當定期審核總結報告。

    第四節 變更控制
    第二百三十二條 企業應當建立變更控制系統,對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。

    第二百三十三條 企業應當建立變更控制操作規程,規定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質量管理部門應當指定專人負責變更控制。

    第二百三十四條 企業可以根據變更的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度進行變更分類(如主要、次要變更)并建檔。

    第二百三十五條 與產品質量有關的變更由申請部門提出后,應當經評估、制定實施計劃并明確實施職責,由質量管理部門審核批準后實施,變更實施應當有相應的完整記錄。

    第二百三十六條 改變原輔料、與獸藥直接接觸的包裝材料、生產工藝、主要生產設備以及其他影響獸藥質量的主要因素時,還應當根據風險評估對變更實施后最初至少三個批次的獸藥質量進行評估。如果變更可能影響獸藥的有效期,則質量評估還應當包括對變更實施后生產的獸藥進行穩定性考察。

    第二百三十七條 變更實施時,應當確保與變更相關的文件均已修訂。

    第二百三十八條 質量管理部門應當保存所有變更的文件和記錄。

    第五節 偏差處理
    第二百三十九條 各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程,防止偏差的產生。

    第二百四十條 企業應當建立偏差處理的操作規程,規定偏差的報告、記錄、評估、調查、處理以及所采取的糾正、預防措施,并保存相應的記錄。

    第二百四十一條 企業應當評估偏差對產品質量的潛在影響。質量管理部門可以根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度進行偏差分類(如重大、次要偏差),對重大偏差的評估應當考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及產品是否可以放行,必要時,應當對涉及重大偏差的產品進行穩定性考察。

    第二百四十二條 任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應當有記錄,并立即報告主管人員及質量管理部門,重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查,并有調查報告。偏差調查應當包括相關批次產品的評估,偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。

    第二百四十三條 質量管理部門應當保存偏差調查、處理的文件和記錄。

    第六節 糾正措施和預防措施
    第二百四十四條 企業應當建立糾正措施和預防措施系統,對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統應當能夠增進對產品和工藝的理解,改進產品和工藝。

    第二百四十五條 企業應當建立實施糾正和預防措施的操作規程,內容至少包括:
    (一)對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢以及其他來源的質量數據進行分析,確定已有和潛在的質量問題;
    (二)調查與產品、工藝和質量保證系統有關的原因;
    (三)確定需采取的糾正和預防措施,防止問題的再次發生;
    (四)評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性;
    (五)對實施糾正和預防措施過程中所有發生的變更應當予以記錄;
    (六)確保相關信息已傳遞到質量管理負責人和預防問題再次發生的直接負責人;
    (七)確保相關信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員的評審。

    第二百四十六條 實施糾正和預防措施應當有文件記錄,并由質量管理部門保存。

    第七節 供應商的評估和批準
    第二百四十七條 質量管理部門應當對生產用關鍵物料的供應商進行質量評估,必要時會同有關部門對主要物料供應商(尤其是生產商)的質量體系進行現場質量考查,并對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。

    第二百四十八條 應當建立物料供應商評估和批準的操作規程,明確供應商的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序。
    如質量評估需采用現場質量考查方式的,還應當明確考查內容、周期、考查人員的組成及資質。需采用樣品小批量試生產的,還應當明確生產批量、生產工藝、產品質量標準、穩定性考察方案。

    第二百四十九條 質量管理部門應當指定專人負責物料供應商質量評估和現場質量考查,被指定的人員應當具有相關的法規和專業知識,具有足夠的質量評估和現場質量考查的實踐經驗。

    第二百五十條 現場質量考查應當核實供應商資質證明文件。應當對其人員機構、廠房設施和設備、物料管理、生產工藝流程和生產管理、質量控制實驗室的設備、儀器、文件管理等進行檢查,以全面評估其質量保證系統?,F場質量考查應當有報告。

    第二百五十一條 必要時,應當對主要物料供應商提供的樣品進行小批量試生產,并對試生產的獸藥進行穩定性考察。

    第二百五十二條 質量管理部門對物料供應商的評估至少應當包括:供應商的資質證明文件、質量標準、檢驗報告、企業對物料樣品的檢驗數據和報告。如進行現場質量考查和樣品小批量試生產的,還應當包括現場質量考查報告,以及小試產品的質量檢驗報告和穩定性考察報告。

    第二百五十三條 改變物料供應商,應當對新的供應商進行質量評估;改變主要物料供應商的,還需要對產品進行相關的驗證及穩定性考察。

    第二百五十四條 質量管理部門應當向物料管理部門分發經批準的合格供應商名單,該名單內容至少包括物料名稱、規格、質量標準、生產商名稱和地址、經銷商(如有)名稱等,并及時更新。

    第二百五十五條 質量管理部門應當與主要物料供應商簽訂質量協議,在協議中應當明確雙方所承擔的質量責任。

    第二百五十六條 質量管理部門應當定期對物料供應商進行評估或現場質量考查,回顧分析物料質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理記錄。如物料出現質量問題或生產條件、工藝、質量標準和檢驗方法等可能影響質量的關鍵因素發生重大改變時,還應當盡快進行相關的現場質量考查。

    第二百五十七條 企業應當對每家物料供應商建立質量檔案,檔案內容應當包括供應商資質證明文件、質量協議、質量標準、樣品檢驗數據和報告、供應商檢驗報告、供應商評估報告、定期的質量回顧分析報告等。

    第八節 產品質量回顧分析
    第二百五十八條 企業應當建立產品質量回顧分析操作規程,每年對所有生產的獸藥按品種進行產品質量回顧分析,以確認工藝穩定可靠性,以及原輔料、成品現行質量標準的適用性,及時發現不良趨勢,確定產品及工藝改進的方向。
    企業至少應當對下列情形進行回顧分析:
    (一)產品所用原輔料的所有變更,尤其是來自新供應商的原輔料;
    (二)關鍵中間控制點及成品的檢驗結果以及趨勢圖;
    (三)所有不符合質量標準的批次及其調查;
    (四)所有重大偏差及變更相關的調查、所采取的糾正措施和預防措施的有效性;
    (五)穩定性考察的結果及任何不良趨勢;
    (六)所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查;
    (七)當年執行法規自查情況;
    (八)驗證評估概述;
    (九)對該產品該年度質量評估和總結。

    第二百五十九條 應當對回顧分析的結果進行評估,提出是否需要采取糾正和預防措施,并及時、有效地完成整改。

    第九節 投訴與不良反應報告
    第二百六十條 應當建立獸藥投訴與不良反應報告制度,設立專門機構并配備專職人員負責管理。

    第二百六十一條 應當主動收集獸藥不良反應,對不良反應應當詳細記錄、評價、調查和處理,及時采取措施控制可能存在的風險,并按照要求向企業所在地畜牧獸醫主管部門報告。

    第二百六十二條 應當建立投訴操作規程,規定投訴登記、評價、調查和處理的程序,并規定因可能的產品缺陷發生投訴時所采取的措施,包括考慮是否有必要從市場召回獸藥。

    第二百六十三條 應當有專人負責進行質量投訴的調查和處理,所有投訴、調查的信息應當向質量管理負責人通報。

    第二百六十四條 投訴調查和處理應當有記錄,并注明所查相關批次產品的信息。

    第二百六十五條 應當定期回顧分析投訴記錄,以便發現需要預防、重復出現以及可能需要從市場召回獸藥的問題,并采取相應措施。

    第二百六十六條 企業出現生產失誤、獸藥變質或其他重大質量問題,應當及時采取相應措施,必要時還應當向當地畜牧獸醫主管部門報告。

    第十一章 產品銷售與召回
    第一節 原則
    第二百六十七條 企業應當建立產品召回系統,必要時可迅速、有效地從市場召回任何一批存在安全隱患的產品。

    第二百六十八條 因質量原因退貨和召回的產品,均應當按照規定監督銷毀,有證據證明退貨產品質量未受影響的除外。

    第二節 銷售
    第二百六十九條 企業應當建立產品銷售管理制度,并有銷售記錄。根據銷售記錄,應當能夠追查每批產品的銷售情況,必要時應當能夠及時全部追回。

    第二百七十條 每批產品均應當有銷售記錄。銷售記錄內容應當包括:產品名稱、規格、批號、數量、收貨單位和地址、聯系方式、發貨日期、運輸方式等。

    第二百七十一條 產品上市銷售前,應將產品生產和入庫信息上傳到國家獸藥產品追溯系統。銷售出庫時,需向國家獸藥產品追溯系統上傳產品出庫信息。

    第二百七十二條 獸藥的零頭可直接銷售,若需合箱,包裝只限兩個批號為一個合箱,合箱外應當標明全部批號,并建立合箱記錄。

    第二百七十三條 銷售記錄應當至少保存至獸藥有效期后一年。

    第三節 召回
    第二百七十四條 應當制定召回操作規程,確保召回工作的有效性。

    第二百七十五條 應當指定專人負責組織協調召回工作,并配備足夠數量的人員。如產品召回負責人不是質量管理負責人,則應當向質量管理負責人通報召回處理情況。

    第二百七十六條 召回應當隨時啟動,產品召回負責人應當根據銷售記錄迅速組織召回。

    第二百七十七條 因產品存在安全隱患決定從市場召回的,應當立即向當地畜牧獸醫主管部門報告。

    第二百七十八條 已召回的產品應當有標識,并單獨、妥善貯存,等待最終處理決定。

    第二百七十九條 召回的進展過程應當有記錄,并有最終報告。產品銷售數量、已召回數量以及數量平衡情況應當在報告中予以說明。

    第二百八十條 應當定期對產品召回系統的有效性進行評估。

    第十二章 自  檢
    第一節 原則
    第二百八十一條 質量管理部門應當定期組織對企業進行自檢,監控本規范的實施情況,評估企業是否符合本規范要求,并
    提出必要的糾正和預防措施。

    第二節 自檢
    第二百八十二條 自檢應當有計劃,對機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、產品銷售與召回等項目定期進行檢查。

    第二百八十三條 應當由企業指定人員進行獨立、系統、全面的自檢,也可由外部人員或專家進行獨立的質量審計。

    第二百八十四條 自檢應當有記錄。自檢完成后應當有自檢報告,內容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結論以及提出糾正和預防措施的建議。有關部門和人員應立即進行整改,自檢和整改情況應當報告企業高層管理人員。

    第十三章 附  則
    第二百八十五條 本規范為獸藥生產質量管理的基本要求。
    對不同類別獸藥或生產質量管理活動的特殊要求,列入本規范附錄,另行以公告發布。

    第二百八十六條 本規范中下列用語的含義是:
    (一)包裝材料,是指獸藥包裝所用的材料,包括與獸藥直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料,但不包括運輸用的外包裝材料。
    (二)操作規程,是指經批準用來指導設備操作、維護與清潔、驗證、環境控制、生產操作、取樣和檢驗等獸藥生產活動的通用性文件,也稱標準操作規程。
    (三)產品生命周期,是指產品從最初的研發、上市直至退市的所有階段。
    (四)成品,是指已完成所有生產操作步驟和最終包裝的產品。
    (五)重新加工,是指將某一生產工序生產的不符合質量標準的一批中間產品的一部分或全部,采用不同的生產工藝進行再加工,以符合預定的質量標準。
    (六)待驗,是指原輔料、包裝材料、中間產品或成品,采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區分,在允許用于投料生產或上市銷售之前貯存、等待作出放行決定的狀態。
    (七)發放,是指生產過程中物料、中間產品、文件、生產用模具等在企業內部流轉的一系列操作。
    (八)復驗期,是指原輔料、包裝材料貯存一定時間后,為確保其仍適用于預定用途,由企業確定的需重新檢驗的日期。
    (九)返工,是指將某一生產工序生產的不符合質量標準的一批中間產品、成品的一部分或全部返回到之前的工序,采用相同的生產工藝進行再加工,以符合預定的質量標準。
    (十)放行,是指對一批物料或產品進行質量評價,作出批準使用或投放市場或其他決定的操作。
    (十一)高層管理人員,是指在企業內部最高層指揮和控制企業、具有調動資源的權力和職責的人員。
    (十二)工藝規程,是指為生產特定數量的成品而制定的一個或一套文件,包括生產處方、生產操作要求和包裝操作要求,規定原輔料和包裝材料的數量、工藝參數和條件、加工說明(包括中間控制)、注意事項等內容。
    (十三)供應商,是指物料、設備、儀器、試劑、服務等的提供方,如生產商、經銷商等。
    (十四)回收,是指在某一特定的生產階段,將以前生產的一批或數批符合相應質量要求的產品的一部分或全部,加入到另一批次中的操作。
    (十五)計算機化系統,是指用于報告或自動控制的集成系統,包括數據輸入、電子處理和信息輸出。
    (十六)交叉污染,是指不同原料、輔料及產品之間發生的相互污染。
    (十七)校準,是指在規定條件下,確定測量、記錄、控制儀器或系統的示值(尤指稱量)或實物量具所代表的量值,與對應的參照標準量值之間關系的一系列活動。
    (十八)階段性生產方式,是指在共用生產區內,在一段時間內集中生產某一產品,再對相應的共用生產區、設施、設備、工器具等進行徹底清潔,更換生產另一種產品的方式。
    (十九)潔凈區,是指需要對環境中塵粒及微生物數量進行控制的房間(區域),其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區域內污染物的引入、產生和滯留。
    (二十)警戒限度,是指系統的關鍵參數超出正常范圍,但未達到糾偏限度,需要引起警覺,可能需要采取糾正措施的限度標準。
    (二十一)糾偏限度,是指系統的關鍵參數超出可接受標準,需要進行調查并采取糾正措施的限度標準。
    (二十二)檢驗結果超標,是指檢驗結果超出法定標準及企業制定標準的所有情形。
    (二十三)批,是指經一個或若干加工過程生產的、具有預期均一質量和特性的一定數量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產操作步驟,可能有必要將一批產品分成若干亞批,最終合并成為一個均一的批。在連續生產情況下,批必須與生產中具有預期均一特性的確定數量的產品相對應,批量可以是固定數量或固定時間段內生產的產品量。例如:口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合所生產的均質產品為一批;口服或外用的液體制劑以灌裝(封)前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。
    (二十四)批號,是指用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和(或)字母的組合。
    (二十五)批記錄,是指用于記述每批獸藥生產、質量檢驗和放行審核的所有文件和記錄,可追溯所有與成品質量有關的歷史信息。
    (二十六)氣鎖間,是指設置于兩個或數個房間之間(如不同潔凈度級別的房間之間)的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時,對氣流進行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間。
    (二十七)確認,是指證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。
    (二十八)退貨,是指將獸藥退還給企業的活動。
    (二十九)文件,包括質量標準、工藝規程、操作規程、記錄、報告等。
    (三十)物料,是指原料、輔料和包裝材料等。例如:化學藥品制劑的原料是指原料藥;生物制品的原料是指原材料;中藥制劑的原料是指中藥材、中藥飲片和外購中藥提取物;原料藥的原料是指用于原料藥生產的除包裝材料以外的其他物料。
    (三十一)物料平衡,是指產品或物料實際產量或實際用量及收集到的損耗之和與理論產量或理論用量之間的比較,并考慮可允許的偏差范圍。
    (三十二)污染,是指在生產、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸等操作過程中,原輔料、中間產品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響。
    (三十三)驗證,是指證明任何操作規程(方法)、生產工藝或系統能夠達到預期結果的一系列活動。
    (三十四)印刷包裝材料,是指具有特定式樣和印刷內容的包裝材料,如印字鋁箔、標簽、說明書、紙盒等。
    (三十五)原輔料,是指除包裝材料之外,獸藥生產中使用的任何物料。
    (三十六)中間控制,也稱過程控制,是指為確保產品符合有關標準,生產中對工藝過程加以監控,以便在必要時進行調節而做的各項檢查??蓪Νh境或設備控制視作中間控制的一部分。

    第二百八十七條 本規范自2020年6月1日起施行。具體實施要求另行公告。

     
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